RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 08/12/2014

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

AMIODARONE MYLAN 200 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate d´amiodarone ............................................................................................................ 200,00 mg

Pour un comprimé sécable.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Prévention des récidives des:

· tachycardies ventriculaires menaçant le pronostic vital: le traitement doit être instauré en milieu hospitalier sous monitorage;

· tachycardies ventriculaires documentées symptomatiques et invalidantes;

· tachycardies supraventriculaires documentées lorsque la nécessité d´un traitement est établie en cas de résistance ou de contre-indication aux autres thérapeutiques;

· fibrillations ventriculaires

Traitement des tachycardies supraventriculaires: ralentissement ou réduction de la fibrillation auriculaire ou du flutter auriculaire.

L´amiodarone peut être utilisée en présence d´une maladie coronaire et/ou d´une altération de la fonction ventriculaire gauche (voir rubrique 5.1)

4.2. Posologie et mode d´administration

Traitement d´attaque

Le schéma posologique habituel est de 3 comprimés par jour, pendant 8 à 10 jours.

Dans certains cas le traitement d´attaque a pu faire appel à des posologies supérieures (4 à 5 comprimés par jour), toujours sur des périodes brèves et sous surveillance électrocardiographique.

Traitement d´entretien

Rechercher la dose minimale efficace, variable selon les patients, de ½ comprimé par jour (1 comprimé tous les deux jours) à 2 comprimés tous les jours.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes:

· bradycardie sinusale et blocs sino-auriculaires non appareillés;

· maladie du sinus non appareillée (risque d´arrêt sinusal);

· troubles conductifs de haut degré non appareillés;

· hyperthyroïdie en raison de sa possible aggravation par l´amiodarone;

· hypersensibilité connue à l´iode ou à l´amiodarone;

· les 2ème et 3ème trimestres de la grossesse

· allaitement

· associations avec les médicaments donnant des torsades de pointes:

o les antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide...),

o les antiarythmiques de classe III ( sotalol, dofétilide, ibutilide...),

o certains neuroleptiques (thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol...),

o autres médicaments tels que: bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, mizolastine, sparfloxacine, vincamine IV...
(voir rubrique 4.5).

Ce médicament EST GENERALEMENT DECONSEILLE en association avec le diltiazem injectable ainsi qu´avec l´halofantrine et la pentamidine (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d´emploi

Mises en garde

Un ECG doit être pratiqué avant l´initiation du traitement.

· Le ralentissement de la fréquence cardiaque peut être plus accentué chez les malades âgés.

· Sous amiodarone, l´électrocardiogramme est modifié. Cette modification "cordaronique" consiste en un allongement de QT traduisant l´allongement de la repolarisation, avec éventuellement l´apparition d´une onde U; c´est un signe d´imprégnation thérapeutique et non de toxicité.

· La survenue sous traitement d´un bloc auriculo-ventriculaire du 2 ème ou 3 ème degré, d´un bloc sino-auriculaire ou d´un bloc bifasciculaire doit faire arrêter le traitement. Un bloc auriculo-ventriculaire du 1 er degré doit faire renforcer la surveillance.

· La présence d´iode dans la molécule fausse certains tests thyroïdiens (fixation de l´iode radio-actif, PBI); néanmoins, un bilan thyroïdien est toujours possible (T3, T4, TSHus).

· L´association avec les bêta-bloquants autres que le sotalol (association contre-indiquée) et l´esmolol (voir rubrique 4.5), le vérapamil et le diltiazem (voir rubrique 4.5) ne sera envisagée que dans la prévention des troubles du rythme ventriculaire menaçant le pronostic vital.

· en raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.

Précautions d´emploi

· Perturbations électrolytiques, en particulier hypokaliémie: il est important de prendre en compte les situations pouvant être associées à une hypokaliémie, cette dernière pouvant favoriser la survenue d´effets proarythmiques.
L´hypokaliémie sera corrigée avant l´administration d´amiodarone.

· Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont liés le plus souvent à une surcharge médicamenteuse; on les évitera ou on minimisera leur importance en recherchant avec soin la posologie minimum d´entretien.
On conseillera, pendant le traitement, de ne pas s´exposer au soleil ou de s´en protéger.

· L´amiodarone peut entraîner des anomalies thyroïdiennes (voir rubrique 4.8).
Un dosage de la TSH est recommandé chez tous les patients avant traitement puis régulièrement pendant le traitement, par exemple tous les 6 mois, et plusieurs mois après son arrêt.
La TSH doit être dosée en cas de suspicion clinique de dysthyroïdie ( voir rubrique 4.8).

· La surveillance régulière de la fonction hépatique (transaminases) est utile au dépistage des hépatopathies de l´amiodarone ( voir rubrique 4.8).

· Anesthésie
Le traitement chronique par amiodarone est susceptible de s´additionner, en terme d´effets indésirables, au risque hémodynamique des anesthésiques, généraux ou locaux. Ils concernent en particulier les effets bradycardisants et hypotenseurs, la baisse du débit cardiaque et des troubles de la conduction.
Par ailleurs, quelques cas de détresse respiratoire aiguë ont été observés dans les suites immédiates d´intervention chirurgicale chez les patients traités par amiodarone. En conséquence, une surveillance étroite est recommandée lors de la ventilation artificielle de ces patients

4.5. Interactions avec d´autres médicaments et autres formes d´interactions

Associations contre-indiquées

+ Médicaments pouvant induire des torsades de pointes: antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide...) et de classe III (sotalol, dofétilide, ibutilide...), certains neuroleptiques (thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol...), bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, mizolastine, sparfloxacine, vincamine IV...

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Associations déconseillées

+ Diltiazem injectable

Risque de bradycardie et de bloc auriculo-ventriculaire. Si cette association se révèle indispensable, ne la réaliser que sous contrôle clinique et ECG continu.

+ Halofantrine, pentamidine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Si cela est possible, interrompre le médicament torsadogène non anti-infectieux. Si l´association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.

Associations faisant l´objet de précautions d’emploi

+ Anticoagulants oraux

Décrit pour l´acénocoumarol et la warfarine. L´augmentation de l´effet des anticoagulants oraux et du risque hémorragique nécessite un contrôle plus fréquent du taux de prothrombine et surveillance de l´INR. Adaptation de la posologie de l´anticoagulant oral, pendant le traitement par l´amiodarone et après son arrêt.

+ Ciclosporine

Augmentation des taux de ciclosporine par diminution de son métabolisme hépatique avec risque d´effets néphrotoxiques. Diminution de la posologie de la ciclosporine et contrôle de la fonction rénale.

Dosage des concentrations plasmatiques de ciclosporine et adaptation de la posologie pendant le traitement par l´amiodarone et après son arrêt.

+ Digitaliques

Dépression de l´automatisme (bradycardie excessive) et troubles de la conduction auriculo-ventriculaire.

Pour la digoxine: augmentation possible de la digoxinémie par diminution de la clairance de la digoxine.

Surveillance clinique et ECG, et s´il y a lieu contrôler la digoxinémie et adapter la posologie de la digoxine.

+ Médicaments bradycardisants (antagonistes du calcium bradycardisants: diltiazem per os, vérapamil; bêta-bloquants; clonidine; guanfacine)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Surveillance clinique et électrocardiographique.

+ Médicaments hypokaliémiants (diurétiques hypokaliémiants, laxatifs stimulants, amphotéricine B (voie IV), gluco-corticoïdes, tétracosactide)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Corriger toute hypokaliémie avant d´administrer le produit et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.

+ Phénytoïne

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec signes de surdosage (en particulier neurologiques) (diminution du métabolisme hépatique de la phénytoïne).

Surveillance clinique et réduction des doses de phénytoïne dès l´apparition des signes de surdosage. Contrôler éventuellement le taux plasmatique de phénytoïne.

+ Anticholinestérasiques (tacrine, rivastigmine, donézépil)

Risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisants).

Surveillance clinique régulière.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Les études chez l´animal n´ont pas mis en évidence d´effet tératogène. En l´absence d´effet tératogène chez l´animal, un effet malformatif dans l´espèce humaine n´est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l´espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l´animal au cours d´études bien conduites sur deux espèces.

En clinique, il n´existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif de l´amiodarone lorsqu´elle est administrée au premier trimestre de la grossesse.

La thyroïde fœtale commençant à fixer l´iode à partir de 14 semaines d´aménorrhée, aucun retentissement sur la thyroïde fœtale n´est attendu en cas d´administrations préalables.

Une surcharge iodée avec l´utilisation de ce produit passé ce terme, peut entraîner une hypothyroïdie fœtale, biologique ou même clinique (goître).

En conséquence, l´utilisation de ce médicament est contre-indiquée à partir du 2ème trimestre.

Allaitement

L´amiodarone et son métabolite, ainsi que l´iode, passent dans le lait à des concentrations supérieures au plasma maternel. En raison du risque d´hypothyroïdie chez le nourrisson, l´allaitement est contre-indiqué en cas de traitement par ce médicament.

4.7. Effets sur l´aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Manifestations oculaires:

Les micro-dépôts cornéens, quasiment constants chez l´adulte, restent habituellement localisés à l´aire sous-pupillaire et ne contre-indiquent pas la poursuite du traitement. Exceptionnellement, ils peuvent s´accompagner de perception de halos colorés en lumière éblouissante, ou de sensation de brouillard.

Constitués de dépôts lipidiques complexes, les micro-dépôts cornéens sont toujours entièrement réversibles à l´arrêt du traitement.

Quelques observations de neuropathie optique (névrite optique) avec flou visuel et baisse de la vision et œdème papillaire au fond d´œil ont été rapportées.

L´évolution peut se faire vers une réduction plus ou moins sévère de l´acuité visuelle. La relation avec l´amiodarone n´apparaît pas actuellement établie. Il est cependant recommandé, en l´absence d´autre étiologie manifeste, de suspendre le traitement.

Manifestations cutanées:

Photosensibilisation. Il est conseillé de ne pas s´exposer au soleil (et, de façon générale, aux rayons ultraviolets) en cours de traitement.

Des cas d´érythème ont également été rapportés au cours de radiothérapie.

Des observations de rashs cutanés, généralement peu spécifiques, quelques cas exceptionnels de dermatite exfoliatrice ont été signalés sans que la relation avec le produit paraisse nettement établie.

Les pigmentations cutanées, liliacées ou gris ardoisées, exceptionnelles, surviennent pour des posologies quotidiennes élevées, prescrites pendant une longue période; après arrêt du traitement, la disparition de ces pigmentations est lente (10 à 24 mois).

Manifestations thyroïdiennes:

· en dehors de tout signe clinique de dysthyroïdie, une hormonémie thyroïdienne "dissociée" (augmentation de T4, T3 normale ou légèrement abaissée) ne justifie pas l´arrêt du traitement.

· Les hypothyroïdies revêtent une forme classique: prise de poids, apathie, somnolence; l´élévation franche de la TSH signe le diagnostic. L´arrêt de l´administration entraîne le retour progressif à l´euthyroïdie dans un délai de 1 à 3 mois; cet arrêt n´est pas impératif: si l´indication le justifie, l´amiodarone peut être poursuivie en associant une opothérapie substitutive à base de L-thyroxine, la TSH constituant un guide posologique.

· Les hyperthyroïdies sont plus trompeuses: pauci-symptomatiques (léger amaigrissement inexpliqué, atténuation de l´efficacité antiangoreuse et/ou antiarythmique); formes psychiatriques du sujet âgé, voire thyréotoxicose.
L´effondrement de la TSH ultra-sensible permet d´affirmer le diagnostic.
L´arrêt de l´amiodarone est impératif: il suffit habituellement à amorcer, dans un délai de 3-4 semaines, la guérison clinique. Les cas graves pouvant entraîner le décès du patient, nécessitent une mise en route en urgence d´un traitement adapté. Lorsque la thyréotoxicose est préoccupante, en elle-même ou du fait de son retentissement sur un équilibre myocardique précaire, l´efficacité inconstante des antithyroïdiens de synthèse conduit à préconiser une corticothérapie franche (1 mg/ kg) et suffisamment prolongée (3 mois).
Des cas d´hyperthyroïdies ont été rapportés jusqu´à plusieurs mois après l´arrêt de l´amiodarone.

Manifestations pulmonaires

Des cas de pneumopathie interstitielle ou alvéolaire diffuses et de broncholite oblitérante organisée (BOOP) ont été rapportés. L´apparition d´une dyspnée d´effort, isolée ou associée à une altération de l´état général (fatigue, amaigrissement, fébricule) impose un contrôle radiologique et le cas échéant, l´arrêt du traitement. Ces pneumopathies peuvent en effet évoluer en fibrose pulmonaire..

L´arrêt précoce de l´amiodarone, associé ou non à une corticothérapie, entraîne la régression des troubles. Les signes cliniques disparaissent habituellement en 3 ou 4 semaines, l´amélioration radiologique et fonctionnelle est plus lente (plusieurs mois).

Quelques cas de pleurésie, en règle générale associés aux pneumopathies interstitielles et quelques cas de bronchospasme ont été rapportés.

Quelques cas de syndromes de détresse respiratoire aiguë ont été observés, en règle générale immédiatement au décours d´un acte chirurgical ( une possible interaction avec de fortes doses d´oxygène a été évoquée) (voir rubrique 4.5).

Effets neurologiques

Ils sont rares:

· neuropathies périphériques sensitivo-motrices et/ou myopathies, généralement réversibles à l´arrêt du traitement;

· autres troubles rapportés: tremblement extra-pyramidal, ataxie de type cérébelleux, hypertension intracrânienne bénigne exceptionnelle, cauchemars.

Manifestations hépatiques

Des cas d´hépatopathies ont été rapportés; ces cas ont été diagnostiqués par l´élévation des transaminases sériques. En effet, ont été rapportés:

· élévation des transaminases, isolée et généralement modérée (1,5 fois à 3 fois la normale) régressant après réduction posologique, voire spontanément.

· hépatopathie aiguë exceptionnelle (quelques cas isolés) avec hypertransaminasémie et/ou ictère, d´évolution parfois fatale, nécessitant l´arrêt du traitement.

· de rares cas d´hépatopathie chronique lors des traitements prolongés.
L´histologie est celle d´une hépatite pseudo-alcoolique. La discrétion du tableau clinique et biologique (hépatomégalie inconstante, hypertransaminasémie entre 1,5 et 5 fois la normale) justifie la surveillance régulière de la fonction hépatique. Une hypertransaminasémie, même modérée, survenant après un traitement de plus de 6 mois doit faire évoquer le diagnostic d´hépatopathie chronique. Les troubles cliniques et biologiques régressent habituellement après arrêt du traitement. Quelques cas d´évolution irréversible ont été rapportés.

Effets cardiaques

· Bradycardie généralement modérée, dose-dépendante. Dans certains cas (dysfonctionnement sinusal, sujets âgés), une bradycardie marquée, plus exceptionnellement un arrêt sinusal, ont été rapportés.
Rarement: troubles de la conduction (bloc sino-auriculaire, blocs auriculo-ventriculaires de différents degrés).
L´effet arythmogène de l´amiodarone est faible, inférieur à celui de la plupart des anti-arythmiques et survient généralement lors de certaines associations médicamenteuses (voir rubrique 4.5) ou de troubles électrolytiques.

Effets divers

· Troubles digestifs bénins (nausées, vomissements, dysgueusie) habituellement contemporains du traitement d´attaque et disparaissant avec la réduction de posologie. Quelques observations d´épididymites ont été rapportées. La relation avec le produit n´apparaît pas établie. Quelques cas d´alopécie ont été observés.

· Quelques cas isolés, d´expression diverse, ont été observés dans un contexte évoquant une réaction d´hypersensibilité: vascularite, atteinte rénale avec élévation modérée de la créatinine, thrombopénie.

4.9. Surdosage

L´ingestion aiguë de fortes doses d´amiodarone est peu documentée.

Quelques cas de bradycardie sinusale, de trouble du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes et d´atteinte hépatique ont été rapportés.

Le traitement doit être symptomatique. Compte tenu de la cinétique du produit, une surveillance suffisamment prolongée, notamment cardiaque, est recommandée.

L´amiodarone et ses métabolites ne sont pas dialysables.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

ANTIARYTHMIQUE

(C01BD01: système cardio-vasculaire)

Propriétés antiarythmiques:

· allongement de la phase 3 du potentiel d´action de la fibre cardiaque résultant essentiellement d´une diminution du courant potassique (classe III de Vaughan Williams);

· effet bradycardisant par diminution de l´automatisme sinusal. Cet effet n´est pas antagonisé par l´atropine;

· propriétés antagonistes non compétitives alpha et bêta adrénergiques;

· ralentissement de la conduction sino-auriculaire, auriculaire et nodale d´autant plus marqué que le rythme est plus rapide;

· pas de modification de la conduction au niveau intra-ventriculaire;

· augmentation des périodes réfractaires et diminution de l´excitabilité myocardique à l´étage auriculaire, nodal et ventriculaire;

· ralentissement de la conduction et allongement des périodes réfractaires dans les voies accessoires auriculo-ventriculaires.

Autres propriétés:

· diminution de la consommation d´oxygène par chute modérée des résistances périphériques et réduction de la fréquence cardiaque;

· augmentation du débit coronaire par effet direct sur la musculature lisse des artères myocardiques et maintien du débit cardiaque par diminution de la pression et des résistances périphériques et absence d´effet inotrope négatif.

Une méta-analyse regroupant treize études prospectives randomisées, contrôlées, incluant 6553 patients ayant un infarctus du myocarde récent (78 %) ou une insuffisance cardiaque chronique (22 %) a été pratiquée.

Le suivi moyen des patients variait entre 0,4 et 2,5 années. La posologie journalière d´entretien était en moyenne comprise entre 200 et 400 mg.

Cette méta-analyse a montré une réduction significative en faveur de l´amiodarone, de 13% de la mortalité totale (IC95% 0,78 - 0,99; P=0,030) et de 29 % de la mortalité rythmique (IC95% 0,59 - 0,85; P=0,0003). Toutefois, ces résultats doivent être interprétés avec prudence en prenant en compte l´hétérogénéité des études incluses (hétérogénéité liée principalement à la population sélectionnée, à la durée des suivis, à la méthodologie utilisée et aux résultats des études).

Le pourcentage d´arrêts de traitement a été plus élevé dans le groupe amiodarone (41 %) que dans le groupe placebo (27 %).

Sept pour cent des patients sous amiodarone ont eu une hypothyroïdie, contre 1 % dans le groupe placebo. Une hyperthyroïdie a été dépistée chez 1,4 % des patients sous AMIODARONE MYLAN contre 0,5 % dans le groupe placebo.

Une pneumopathie interstitielle est survenue chez 1,6 % des malades sous AMIODARONE MYLAN contre 0,5 % dans le groupe placebo.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

L´amiodarone est une molécule à transit lent et à forte affinité tissulaire.

Sa biodisponibilité par voie orale varie selon les individus de 30 à 80 % (valeur moyenne 50 %). Après prise unique, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 3 à 7 heures. L´activité thérapeutique est obtenue, en moyenne, en une semaine (quelques jours à deux semaines).

La demi-vie de l´amiodarone est longue avec une grande variabilité inter-individuelle (20 à 100 jours). Pendant les premiers jours de traitement, le produit s´accumule dans la plupart des tissus de l´organisme, particulièrement dans le tissu adipeux. L´élimination apparaît au bout de quelques jours et le bilan entrée/sortie s´équilibre au bout d´une période d´un à quelques mois selon les individus.

Ces caractéristiques justifient l´emploi de doses de charge visant à créer rapidement l´imprégnation tissulaire nécessaire à l´activité thérapeutique.

Une partie de l´iode se détache de la molécule et on la retrouve dans les urines sous forme d´iodure; elle correspond à 6 mg/24 heures pour une prise quotidienne de 200 mg d´amiodarone. Le reste de la molécule, donc la plus grande partie de l´iode est éliminée par voie fécale après passage par le foie.

L´élimination urinaire négligeable autorise l´utilisation du produit aux posologies usuelles chez l´insuffisant rénal.

Après arrêt du traitement, l´élimination se poursuit pendant plusieurs mois. La persistance d´une activité rémanente pendant dix jours à un mois doit être prise en considération.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, povidone, crospovidone, silice colloïdale anhydre, talc, stéarate de magnésium.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans l´emballage extérieur, à l´abri de l´humidité.

6.5. Nature et contenu de l´emballage extérieur

30, 60 ou 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

30, 60 ou 100 comprimés en flacon (PEHD) muni d´un bouchon (PP).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d´exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117, allee des Parcs

69800 SAINT PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 345 444-0: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 560 852-2: 60 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 560 853-9: 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 345 445-7: 30 comprimés en flacon (PEHD).

· 560 854-5: 60 comprimés en flacon (PEHD).

· 560 855-1: 100 comprimés en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I