RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 24/06/2015

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW LAB 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fosinopril sodique......................................................................................................................... 20,000 mg

Hydrochlorothiazide...................................................................................................................... 12,500 mg

Pour un comprimé sécable.

Chaque comprimé contient 238,776 mg de lactose anhydre.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

Comprimé sécable, rond, de couleur pêche, biconvexe marqué « C85 » sur une face, avec une large barre de cassure sur l’autre face.

Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l’hypertension essentielle.

FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW LAB est indiqué dans le traitement de l’hypertension artérielle essentielle chez les patients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par le fosinopril seul.

Cette association fixe peut aussi remplacer l’association de 20 mg de fosinopril et de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide chez les patients stabilisés par une dose identique de chacune des substances actives administrées séparément.

4.2. Posologie et mode d’administration

Voie orale.

Les comprimés doivent être avalés avec une quantité suffisante de liquide (par exemple un verre d’eau).

Cette association fixe n’est pas appropriée pour une initiation de traitement.

L’instauration progressive de la posologie de chacun des composants est recommandée. En fonction de la situation clinique, le passage direct d’une monothérapie à l’association fixe pourra être envisagé.

Adultes

La dose habituelle est d’un comprimé une fois par jour.

Patients ayant une insuffisance rénale

Chez l’insuffisant rénal (clairance de la créatinine > 30 ml/min et <80 ml/min), l’ajustement posologique devra être réalisé avec précaution et et une augmentation progressive de la posologie de chacun des composants est recommandée avant d’utiliser l’association fixe.

FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW LAB est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance < 30 ml/ min) (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Patients ayant une insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique moyenne à modérée.

FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW LAB est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Personnes âgées

Les patients âgés ne nécessitent pas de posologie particulière.

Enfants et adolescents

FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW LAB n’est pas recommandé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans en raison d’un manque de données sur l’innocuité et l’efficacité (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications

Fosinopril :

· Hypersensibilité au fosinopril, à tout autre IEC (inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine) ou à l’un des excipients.

· Antécédents d’angio-œdème associé à un traitement antérieur par IEC.

· Angio-œdème héréditaire ou idiopathique.

· Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6)

Hydrochlorothiazide :

· Hypersensibilité à l’hydrochlorothiazide ou aux sulfamides.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).

· Insuffisance hépatique sévère / encéphalopathie hépatique.

· Allaitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Fosinopril

Hypotension symptomatique

L’hypotension symptomatique est rarement observée chez les patients hypertendus ne présentant pas d’HTA compliquée. Chez les patients hypertendus traités par fosinopril, la survenue d’une hypotension est plus probable si le patient présente une déplétion hydrique préalable (par exemple en cas de traitement par diurétiques, de régime hyposodé, de dialyse, de diarrhée ou de vomissements) ou s’il présente une hypertension sévère rénine-dépendante (voir rubriques 4.5 et 4.8). Chez les insuffisants cardiaques, avec ou sans insuffisance rénale associée, une hypotension symptomatique a été observée. Le risque est d’autant plus grand que les patients présentent un degré plus sévère d’insuffisance cardiaque, comme le montre l’utilisation de doses élevées de diurétiques de l’anse, la présence d’une hyponatrémie ou d’une altération de la fonction rénale. Chez les patients présentant un risque accru d’hypotension symptomatique, l’initiation du traitement et l’ajustement de la dose doivent être étroitement surveillés. Cela s’applique également aux patients ayant une pathologie cardiaque ischémique ou une maladie vasculaire cérébrale, patients chez qui une chute excessive de la pression sanguine pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

En cas d’hypotension, le patient doit se mettre en position allongée et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse d’une solution de chlorure de sodium isotonique. Une réponse hypotensive transitoire ne constitue pas une contre-indication à la poursuite du traitement, les doses suivantes pouvant habituellement être administrées sans difficulté une fois que la pression sanguine aura été augmentée suite à une expansion volémique.

Chez des patients insuffisants cardiaques ayant une pression artérielle normale ou basse, un abaissement supplémentaire de la pression sanguine systémique peut survenir avec le fosinopril. Cet effet est attendu et ne justifie habituellement pas l’arrêt du traitement. Si l’hypotension devient symptomatique, une réduction de la dose de fosinopril ou l’arrêt du traitement pourront être nécessaires.

Sténose des valves aortique et mitrale/cardiomyopathie hypertrophique

Comme avec d’autres inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), le fosinopril doit être administré avec précaution aux patients présentant une sténose de la valve mitrale avec une obstruction de la voie d’éjection du ventricule gauche, telle qu’une sténose aortique ou une cardiomyopathie hypertrophique.

Insuffisance rénale

Voir les rubriques 4.2 et 4.3.

Chez les patients atteints d’une insuffisance cardiaque, une hypotension survenant après l’initiation d’un traitement par IEC peut entraîner une altération supplémentaire de la fonction rénale. Une insuffisance rénale aiguë, généralement réversible, a été rapportée dans cette situation.

Chez certains patients présentant une sténose bilatérale de l’artère rénale ou une sténose de l’artère sur rein fonctionnel unique et traités par IEC, des augmentations de l’urée sanguine et de la créatinine sérique, généralement réversibles à l’arrêt du traitement ont été observées. Ce risque est particulièrement élevé chez les patients ayant une insuffisance rénale. En cas d’hypertension rénovasculaire additionnelle, le risque d’hypotension grave et d’insuffisance rénale est accru. Chez ces patients, le traitement doit être instauré sous étroite surveillance médicale avec de faibles doses et une augmentation prudente de la dose. Etant donné que le traitement par diurétiques peut contribuer à favoriser les situations décrites précédemment, les diurétiques doivent être interrompus et la fonction rénale contrôlée pendant les premières semaines du traitement avec fosinopril.

Chez certains patients hypertendus sans atteinte vasculaire rénale pré-existante apparente, des augmentations de l’urée sanguine et de la créatinine sérique ont été observées, généralement mineures et transitoires, en particulier lors de l’administration concomitante de fosinopril et d’un diurétique. Ce risque est accru chez les patients présentant une atteinte rénovasculaire pré-existante. Une réduction de la dose et/ou l’arrêt du diurétique et/ou du fosinopril peuvent être nécessaires.

Patients ayant reçu une greffe du rein

En l’absence d’expérience sur l’utilisation de fosinopril chez des patients ayant eu récemment une greffe de rein, l’administration de fosinopril n’est pas recommandée dans ce groupe de patients.

Hypersensibilité / angio-œdème

Un angio-œdème du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rapporté dans de rares cas chez certains patients traités par IEC, y compris par le fosinopril. Ce phénomène peut se produire à tout moment pendant le traitement. Dans de tels cas, l’utilisation du fosinopril doit être immédiatement arrêtée, et un traitement ainsi qu’une surveillance appropriée doivent être établis pour assurer une disparition complète des symptômes. Même dans les cas où l’œdème ne touche que la langue et où il n’y a pas de détresse respiratoire, il peut être nécessaire de garder plus longtemps les patients en observation, car un traitement par antihistaminique et corticostéroïde peut s’avérer insuffisant.

Très rarement, des décès ont été rapportés, dus à un angio-œdème associé à un œdème du larynx ou à un œdème de la langue. Les patients présentant une atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx sont susceptibles de subir une obstruction des voies respiratoires, en particulier les patients ayant subi une intervention chirurgicale des voies respiratoires. Dans ces cas, un traitement d’urgence doit être rapidement administré. Celui-ci peut inclure l’administration d’adrénaline et/ou le maintien des voies aériennes libres. Le patient doit rester sous surveillance médicale étroite jusqu’à résolution complète et maintenue des symptômes.

Les IEC entraînent un taux plus élevé d’angio-œdème chez les patients noirs que chez les autres patients.

Comme avec d’autres IEC, l’effet antihypertenseur du fosinopril peut être moins important chez les patients noirs que chez les autres patients, probablement en raison de l’incidence plus élevée de personnes ayant un taux de rénine basse dans la population noire hypertendue.

Les patients présentant un antécédent d’angio-œdème sans lien avec un traitement par IEC peuvent présenter un risque accru d’angio-œdème lorsqu’ils prennent un IEC (voir rubrique 4.3).

Réactions anaphylactoïdes chez les patients hémodialysés

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patients sous dialyse avec membrane à débit rapide (par exemple AN 69) et traités simultanément par un IEC. Chez ces patients, il faut envisager l’utilisation d’un autre type de membrane de dialyse ou une autre classe d’antihypertenseur.

Réactions anaphylactoïdes lors d’une aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL aphérèse)

Des réactions anaphylactoïdes potentiellement fatales ont été très rarement observées chez des patients recevant des IEC lors d’aphérèse des LDL avec sulfate de dextran. Ces réactions ont pu être évitées en interrompant provisoirement l’utilisation de l’inhibiteur de l’IEC avant chaque aphérèse.

Désensibilisation

Certains patients recevant des IEC au cours d’un traitement de désensibilisation (par exemple avec du venin d’hyménoptère) ont souffert de réactions anaphylactoïdes. Dans ce groupe de patients, ces réactions ont été évitées lorsque l’utilisation des IEC était provisoirement interrompue, mais elles sont réapparues lors de la reprise accidentelle du médicament.

Insuffisance hépatique

Très rarement, les IEC ont été associés à un syndrome débutant par un ictère cholestatique ou par une hépatite et évoluant vers une nécrose fulminante et (parfois) le décès. Le mécanisme en cause n’est pas compris. Les patients prenant du fosinopril qui développent un ictère ou des élévations marquées des enzymes hépatiques doivent arrêter de prendre le fosinopril et bénéficier d’un suivi médical approprié.

Neutropénie/Agranulocytose

Une neutropénie / agranulocytose, une thrombocytopénie et une anémie ont été rapportées chez les patients prenant des IEC. Chez les patients dont la fonction rénale est normale et qui ne présentent pas d’autres facteurs de complication, la neutropénie est rare. La neutropénie et l’agranulocytose sont réversibles après arrêt de l’IEC. Le fosinopril doit être utilisé avec une prudence extrême chez les patients présentant une collagénose vasculaire, les patients suivant un traitement par immunosuppresseur, par l’allopurinol ou par la procaïnamide et chez ceux combinant plusieurs de ces facteurs de risque, en particulier en cas d’atteinte préexistante de la fonction rénale. Certains de ces patients ont développé des infections graves, qui dans certains cas n’ont pas répondu à un traitement antibiotique intensif. Si on utilise le fosinopril chez ces patients, une surveillance périodique du nombre de globules blancs est conseillée et il convient de demander aux patients de signaler tout signe d’infection.

Toux

Une toux a été rapportée en relation avec l’utilisation d’IEC. Cette toux a comme caractéristique d’être non productive, persistante et de disparaître à l’arrêt du traitement. Une toux induite par un IEC doit être envisagée au cours du diagnostic différentiel de la toux.

Chirurgie/Anesthésie

Chez les patients subissant une intervention chirurgicale majeure ou au cours d’une anesthésie par des agents ayant un effet hypotenseur, le fosinopril peut inhiber la formation d’angiotensine II secondaire à la libération compensatrice de rénine. Si une hypotension survient due à ce mécanisme, elle peut être corrigée par remplissage vasculaire.

Hyperkaliémie

Des élévations du potassium sérique ont été observées chez certains patients traités par IEC, y compris le fosinopril. Les patients présentant un risque d’hyperkaliémie comprennent les patients atteints d’insuffisance rénale ou de diabète, les patients utilisant de manière concomitante des diurétiques épargneurs de potassium, des suppléments potassiques ou des sels de substitution contenant du potassium, ainsi que les patients prenant d’autres médicaments associés à des augmentations du potassium sérique (par exemple héparine). Si une utilisation concomitante des produits mentionnés ci-dessus est considérée nécessaire, un contrôle régulier du potassium sérique est recommandé (voir rubrique 4.5).

Patients diabétiques

Chez les patients diabétiques traités par des anti-diabétiques oraux ou par l’insuline, un contrôle étroit de la glycémie doit être effectué pendant le premier mois de traitement par un IEC (voir rubrique 4.5).

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubrique 4.3 et 4.6).

Hydrochlorothiazide

Insuffisance rénale

Chez les patients souffrant d’une maladie rénale, les thiazidiques peuvent augmenter l’azotémie. Des effets cumulatifs du médicament peuvent se développer chez les patients ayant une altération de la fonction rénale.

Si une insuffisance rénale progressive s’installe, caractérisée par une augmentation de l’azote non-protéique, il est nécessaire de réévaluer avec attention le traitement et de considérer l’arrêt du diurétique (voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

Les dérivés thiazidiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients ayant une altération de la fonction hépatique ou une atteinte hépatique évolutive, car des variations mineures de l’équilibre hydro-électrolytique peuvent induire un coma hépatique (voir rubrique 4.3).

Effets métaboliques et endocriniens

Le traitement par des dérivés thiazidiques peut altérer la tolérance au glucose. Chez les patients diabétiques, une adaptation de la posologie de l’insuline ou des hypoglycémiants oraux peut être nécessaire. Un traitement par dérivés thiazidiques peut révéler un diabète sucré latent.

Un traitement par diurétique thiazidique peut être associé à une augmentation des taux de cholestérol et de triglycérides. Une hyperuricémie ou une crise de goutte peut survenir chez certains patients qui sont traités par des diurétiques thiazidiques.

Troubles de l’équilibre électrolytique

Comme pour tout patient traité par diurétique, un bilan électrolytique doit être effectué à intervalles réguliers.

Les dérivés thiazidiques (y compris l’hydrochlorothiazide) peuvent entraîner un déséquilibre hydro-électrolytique (hypokaliémie, hyponatrémie et alcalose hypochlorémique). Les signes d’alerte de ces déséquilibres hydro-électrolytiques sont une sécheresse buccale, une sensation de soif, une faiblesse, une léthargie, une somnolence, une nervosité, des douleurs ou des crampes musculaires, une fatigue musculaire, une hypotension, une oligurie, une tachycardie et des troubles gastro-intestinaux (tels que des nausées ou des vomissements).

Bien qu’une hypokaliémie puisse se développer suite à l’utilisation de diurétiques thiazidiques, un traitement concomitant par fosinopril peut contribuer à réduire une hypokaliémie induite par des diurétiques. Le risque d’hypokaliémie est augmenté chez les patients présentant une cirrhose hépatique, chez les patients ayant une diurèse importante, chez les patients dont l’apport oral en électrolytes est insuffisant et chez les patients traités de manière concomitante par corticostéroïdes ou ACTH (voir rubrique 4.5).

Une hyponatrémie par dilution peut survenir chez les patients présentant des œdèmes en période de chaleur.

L’hypochlorémie est en général mineure et, ne nécessite habituellement pas de traitement spécifique.

Les dérivés thiazidiques peuvent réduire l’excrétion urinaire du calcium et entraîner une élévation légère et transitoire de la calcémie, même en l’absence de troubles connus du métabolisme du calcium. Une hypercalcémie franche peut signer une hyperparathyroïdie sous jacente. Le traitement par des dérivés thiazidiques devra être interrompu avant d’explorer la fonction parathyroïdienne. Les diurétiques thiazidiques augmentent l’excrétion rénale de magnésium pouvant entraîner une hypomagnésémie.

Réactions de photosensibilité

Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8). Si une réaction de photosensibilité survient pendant le traitement, il est recommandé d’arrêter le traitement. Si une reprise de l’administration du diurétique est jugée nécessaire, il est recommandé de protéger les zones exposées au soleil ou aux UVA artificiels.

Sultopride

L’association de sultopride et de fosinopril/hydrochlorothiazide n’est, en général, pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Tests antidopages

L’hydrochlorothiazide présent dans ce produit peut induire une réaction positive lors des tests antidopage.

Divers

Des réactions d’hypersensibilité peuvent apparaître chez des patients avec ou sans antécédents d’asthme allergique ou bronchique. La possibilité d’exacerbation ou d’activation d’un lupus érythémateux systémique a été rapportée.

Fosinopril/hydrochlorothiazide

Hypotension et troubles de l’équilibre hydro-électrolytique

Une hypotension symptomatique peut parfois apparaître après la première dose de fosinopril/hydrochlorothiazide. Chez les patients hypertendus, le risque d’hypotension est plus important en cas de déséquilibres hydro-électrolytiques (tels qu’une déplétion volémique, une hyponatrémie, une alcalose hypochlorémique, une hypomagnésémie ou une hypokaliémie) qui peut survenir consécutivement à un traitement diurétique, un régime hyposodique ou une dialyse, ou lors de diarrhées ou vomissements concomitants. Un bilan électrolytique périodique doit être réalisé chez ces patients.

L’initiation du traitement et l’ajustement de la posologie doivent être réalisés sous étroite surveillance médicale chez les patients présentant une probabilité plus élevée d’hypotension symptomatique.

Une attention particulière doit être portée aux patients présentant une cardiopathie ischémique ou des symptômes cérébrovasculaires, car une baisse excessive de la pression artérielle pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Si une hypotension sévère survient, le patient doit être placé en position allongée et une perfusion intraveineuse d’une solution de chlorure de sodium isotonique doit être administrée. Une réponse hypotensive transitoire ne constitue pas une contre-indication à la poursuite du traitement. Après rétablissement de la volémie et d’une pression artérielle satisfaisante, il est possible de reprendre le traitement à une posologie plus faible ou simplement avec un seul des deux composants.

Comme c’est le cas avec d’autres vasodilatateurs, l’administration de fosinopril/hydrochlorothiazide doit se faire prudemment chez les patients présentant une sténose aortique ou une cardiomyopathie hypertrophique.

Insuffisance rénale

Les thiazidiques sont inefficaces chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min (en d’autres termes, insuffisance rénale modérée ou sévère) (voir rubrique 4.3).

L’association de fosinopril/hydrochlorothiazide ne doit pas être administrée chez les patients ayant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 80 ml/minute jusqu’à ce que les ajustements posologiques de chacun des composants séparés montrent que les doses contenues dans l’association fixe sont nécessaires.

Quelques patients sans symptôme réno-vasculaire pré-existant apparent ont développé une augmentation légère et transitoire de l’urémie et de la créatinine sérique lorsque le fosinopril était administré simultanément à un diurétique. Si cela se produit lors de l’utilisation de fosinopril/hydrochlorothiazide, le traitement doit alors être interrompu. La reprise du traitement à une posologie réduite ou le recours à la monothérapie peut être envisagé, si besoin.

Risque d’hypokaliémie

L’association d’un IEC et d’un diurétique non épargneur de potassium n’exclut pas la survenue d’hypokaliémie, notamment chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux. Un contrôle régulier du potassium plasmatique doit être effectué.

Neutropénie/Agranulocytose

L’association fixe de fosinopril et d’hydrochlorothiazide doit être interrompue si une neutropénie (neutrophiles inférieurs à 1 000/mm³) est observée ou suspectée.

Lithium

L’association du lithium et de fosinopril/hydrochlorothiazide n’est généralement pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Enfants et adolescents

Le fosinopril/hydrochlorothiazide n’est pas recommandé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans en raison du manque de données sur l’innocuité et l’efficacité (voir rubrique 4.4).

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Les interactions suivantes ont été rapportées avec le fosinopril, d’autres IEC ou des produits contenant de l’hydrochlorothiazide.

Fosinopril

Associations déconseillées

Compléments potassiques, diurétiques épargneurs de potassium, sels de remplacement contenant du potassium ou autres médicaments associés à des augmentations du potassium sérique (par exemple héparine) (voir rubrique 4.4).

Bien qu’au cours des essais cliniques le potassium sérique se soit habituellement maintenu dans les limites normales, une hyperkaliémie a été observée chez certains patients. Les facteurs de risque de développement d’une hyperkaliémie incluent l’insuffisance rénale, le diabète sucré et l’utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par exemple la spironolactone, le triamtérène ou l’amiloride), de suppléments potassiques, de sels de remplacement contenant du potassium ou d’autres médicaments associés à des augmentations du potassium sérique (par exemple l’héparine). L’utilisation des produits mentionnés ci-dessus, en particulier chez les patients ayant une atteinte de la fonction rénale, peut entraîner une augmentation significative du potassium sérique.

Si le fosinopril est administré avec un diurétique hypokaliémiant, l’hypokaliémie provoquée par le diurétique peut être améliorée.

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi

+ Diurétiques

Lorsqu’un diurétique est ajouté au traitement d’un patient recevant du fosinopril, l’effet antihypertenseur est généralement additif.

Les patients déjà traités par des diurétiques et en particulier ceux ayant récemment débuté un traitement, peuvent occasionnellement subir une réduction excessive de la pression sanguine lors de l’ajout du fosinopril. La possibilité de survenue d’une hypotension symptomatique avec le fosinopril sodique peut être limitée en initiant le traitement et l’ajustement de la dose sous stricte surveillance médicale (voir rubrique 4.4).

+ Antidiabétiques

Des études épidémiologiques ont suggéré que l’administration simultanée d’IEC et d’antidiabétiques (insuline, antidiabétiques oraux) peut entraîner une augmentation de l’effet hypoglycémiant avec risque d’hypoglycémie. Il semble plus probable que ce phénomène se produise lors des premières semaines de traitement associé et chez les insuffisants rénaux.

Associations à prendre en compte

+ Agents alpha bloquants

L’utilisation concomitante d’agents alpha bloquants peut majorer l’effet antihypertenseur du fosinopril et augmenter le risque d’hypotension orthostatique.

+ Autres agents antihypertenseurs

L’association avec d’autres médicaments antihypertenseurs tels que des bêta-bloquants, la méthyldopa, les antagonistes du calcium et des diurétiques peut augmenter l’efficacité anti-hypertensive. L’utilisation simultanée de nitroglycérine et d’autres dérivés nitrés, ou d’autres vasodilatateurs, peut réduire encore plus la pression sanguine.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris l’acide acétylsalicylique> 300 mg / jour

L’administration chronique d’AINS peut réduire les effets antihypertenseurs des IEC.

Les AINS et les IEC exercent un effet additif sur l’augmentation du potassium sérique et peuvent entraîner une détérioration de la fonction rénale. Ces effets sont généralement réversibles. Rarement, une insuffisance rénale aiguë peut survenir, surtout chez les patients ayant une fonction rénale altérée comme les sujets âgés ou déshydratés.

+ Sels d’or

Des réactions nitritoïdes (symptômes de vasodilatation, y compris bouffées de chaleur, nausées, étourdissements et hypotension artérielle), pouvant être très sévères après l’administration de sels d’or par voie injectable (par exemple aurothiomalate de sodium) ont été rapportées plus fréquemment chez les patients recevant un traitement par IEC.

+ Sympathomimétiques

Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertenseurs des IEC.

+ Acide acétylsalicyclique, thrombolytiques, bêta-bloquants, dérivés nitrés

Le fosinopril peut être utilisé en association avec de l’acide acétylsalicyclique (à doses cardiologiques), des thrombolytiques, des bêta-bloquants et/ou des dérivés nitrés.

+ Immunodépresseurs, cytostatiques, corticostéroïdes systémiques ou procaïnamide, allopurinol

L’association du fosinopril avec des immunosuppresseurs et/ou des médicaments pouvant provoquer une leucopénie doit être évitée.

+ Alcool

L’alcool renforce l’effet hypotenseur du fosinopril.

+ Antiacides

Les anti-acides (par exemple hydroxyde d’aluminium, hydroxyde de magnésium, siméticone) peuvent gêner l’absorption du fosinopril et donc l’administration des deux médicaments doit être distante d’au moins deux heures.

+ Interactions avec des tests biologiques

Le fosinopril peut entraîner une mesure faussement basse des concentrations sériques de digoxine lors de dosages utilisant le procédé d’absorption du charbon (Kit RIA Digi-Tab® pour la digoxine). Il est recommandé d’interrompre le traitement par le fosinopril quelques jours avant de réaliser des tests parathyroïdiens.

Hydrochlorothiazide

Associations déconseillées

+ Sultopride

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes (l’hypokaliémie favorise la survenue de cette réaction indésirable).

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi

+ Médicaments donnant des torsades de pointes (Antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide); antiarythmiques de classe III (amiodarone, dofétilide, ibutilide, sotalol); certains neuroleptiques (chlorpromazine, cyamémazine, lévomépromazine, thioridazine, trifluopérazine), benzamides (amisulpride, sulpiride, tiapride), butyrophénones (dropéridol, halopéridol), autres neuroleptiques (pimozide); autres médicaments tels que: bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, sparfloxacine, vincamine IV, méthadone…

En raison du risque d’hypokaliémie, l’administration concomitante d’hydrochlorothiazide et d’agents associés à des torsades de pointes (par exemple, certains antipsychotiques et autres médicaments connus pour provoquer des torsades de pointes) doit se faire prudemment.

+ Autres hypokaliémiants: Amphotéricine B (par voie parentérale), carbénoxolone, corticostéroïdes, corticotrophine (ACTH) ou laxatifs stimulants

L’hydrochlorothiazide peut entraîner des troubles de l’équilibre électrolytique, tout particulièrement une hypokaliémie.

+ Digitaliques

Risque accru d’intoxication digitalique accompagnée d’hypokaliémie provoquée par les thiazidiques hypokaliémiants.

+ Metformine

Une acidose lactique due à la metformine peut être déclenchée par une éventuelle altération de la fonction rénale liée aux diurétiques, tout particulièrement aux diurétiques de l’anse. La metformine ne doit pas être utilisée lorsque la créatinémie dépasse 15 mg/l (135 micromol/l) chez l’homme et 12 mg/l (110 micromol/l) chez la femme.

+ Produits de contraste iodés

Augmentation du risque d’insuffisance rénale aiguë, en particulier quand des doses importantes de produits de contraste iodés sont utilisées chez des patients déshydratés suite à l’administration de diurétique.

+ Carbamazépine

Risque d’hyponatrémie symptomatique.

Associations à prendre en compte

+ Sels de calcium

Des taux élevés de calcium sérique peuvent survenir lors de l’administration concomitante de diurétiques thiazidiques par diminution de l’excrétion urinaire.

+ Résine de cholestyramine et colestipol

Cette association peut diminuer ou retarder l’absorption de l’hydrochlorothiazide. Des diurétiques sulfamides doivent par conséquent être pris au moins 1 heure avant, ou 4 à 6 heures après ces agents.

+ Myorelaxants non dépolarisants (par exemple, chlorure de tubocurarine)

Leur effet peut être renforcé par l’hydrochlorothiazide.

Fosinopril/hydrochlorothiazide

Associations déconseillées

+ Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations en lithium sérique et une certaine toxicité ont été rapportées lors de l’administration simultanée de lithium et d’IEC. L’utilisation concomitante de diurétiques thiazidiques peut accroître le risque de toxicité du lithium et augmenter la toxicité du lithium déjà amplifiée par les IEC.

L’utilisation de fosinopril avec du lithium n’est pas recommandée, mais si cette association s’avère nécessaire, une surveillance étroite des taux de lithium sérique doit être réalisée (voir rubrique 4.4).

+ Alpha-bloquants utilisés comme médicaments antihypertenseurs (prazosine, timazosine, urapidil)

Majoration de l’effet hypotenseur. Majoration du risque d’hypotension orthostatique (effet additif).

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) comprenant l’acide acétylsalicyclique ≥ 3 g/jour

L’administration chronique d’AINS peut réduire l’effet antihypertenseur des IEC. Les AINS et les IEC exercent un effet additif sur l’augmentation du potassium sérique et peuvent conduire à une détérioration de la fonction rénale. Ces effets sont généralement réversibles.

Rarement, une insuffisance rénale aiguë peut se produire en particulier chez les patients présentant une fonction rénale altérée tels que les personnes âgées ou déshydratées.

+ Baclofène

Majoration de l’effet antihypertenseur.

+ Triméthoprime

L’utilisation concomitante d’IEC et de thiazidiques avec le triméthoprime augmente le risque d’hyperkaliémie.

Associations à prendre en compte

+ Amifostine

Majoration de l’effet antihypertenseur.

+ Antidépresseurs tricycliques / Antipsychotiques / Anesthésiques

L’utilisation concomitante de certains médicaments anesthésiques, antidépresseurs tricycliques et antipsychotiques avec les IEC peut conduire à une baisse supplémentaire de la pression sanguine (voir rubrique 4.4).

+ Alpha-bloquants utilisés en urologie (alfuzosine, doxazosine, prazosine, tamsulosine, térazosine)

Majoration de l’effet hypotenseur. Majoration du risque d’hypotension orthostatique (effet additif).

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Fosinopril

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au premier trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux IEC au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition à un IEC à partir du deuxième trimestre de la grossesse, il est recommandé d’effectuer une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Hydrochlorothiazide

Les données concernant l’utilisation de l’hydrochlorothiazide pendant la grossesse, et particulièrement pendant le premier trimestre, sont limitées. Les études animales sont insuffisantes.

L’hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Compte tenu du mécanisme d’action pharmacologique de l’hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des deuxième et troisième trimestres de grossesse peut diminuer la perfusion fœto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu’un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.

L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’œdème gestationnel, l’hypertension gestationnelle ou la prééclampsie en raison du risque de diminution de la volémie et de l’hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l’évolution de la maladie.

L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’hypertension artérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf dans les rares cas où aucun autre traitement n’est possible.

Allaitement

Fosinopril

En raison de l’absence d’information disponible sur l’utilisation du fosinopril au cours de l’allaitement, FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW LAB est déconseillé. Il est préférable d’utiliser d’autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l’allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorothiazide est excrété dans le lait maternel en petites quantités.

Les thiazidiques administrés à fortes doses entraînent une diurèse importante qui pourrait inhiber la production de lait maternel. L’utilisation de FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW LAB n’est pas recommandée pendant l’allaitement. Si FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW LAB est utilisé pendant l’allaitement, le dosage doit être le plus faible possible.

4.7. Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Bien que l’on ne s’attende pas à un effet direct de FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW LAB sur la conduite de véhicule et l’utilisation de machines, certains effets secondaires tels que l’hypotension, des étourdissements et des vertiges peuvent gêner la conduite ou l’utilisation de machines.

Ceci survient principalement au début du traitement, lors d’une augmentation de la posologie, lors du changement de traitement et en cas d’ingestion concomitante d’alcool, selon la sensibilité de chaque patient.

4.8. Effets indésirables

La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie selon la convention suivante:

Très fréquents ≥ 1/10

Fréquents ≥ 1/100, < 1/10

Peu fréquents ≥ 1/1 000, < 1/100

Rares ≥ 1/10 000, < 1/1 000

Très rares < 1/10 000

Inconnu : ne peut être estimé à partir des données disponibles.

Fosinopril

Troubles du sang et du système lymphatique

Peu fréquents : Diminution transitoire de l’hémoglobine, diminution de l’hématocrite.

Rares : Anémie transitoire, éosinophilie, leucopénie, lymphadénopathie, neutropénie, thrombocytopénie.

Très rares : Agranulocytose.

Troubles métaboliques et nutritionnels

Peu fréquents : Diminution de l’appétit, goutte, hyperkaliémie.

Troubles psychiatriques

Peu fréquents : Dépression, confusion.

Troubles du système nerveux

Fréquents : Etourdissements, maux de tête.

Peu fréquents : Infarctus cérébral, paresthésie, somnolence, attaque, syncope, altération du goût, tremblements, troubles du sommeil.

Rares : Dysphasie, troubles de la mémoire, désorientation.

Troubles oculaires

Peu fréquents : Troubles visuels.

Troubles auditifs et du labyrinthe

Peu fréquents : Otalgie, acouphènes, vertiges.

Troubles cardiaques

Fréquents : Tachycardie.

Peu fréquents : Angine de poitrine, infarctus du myocarde ou accident cérébrovasculaire, palpitations, arrêt cardiaque, troubles rythmiques, troubles de la conduction.

Troubles vasculaires

Fréquents : Hypotension, hypotension orthostatique.

Peu fréquents : Hypertension, choc, ischémie transitoire.

Rares : Bouffées congestives, hémorragie, troubles vasculaires périphériques.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Fréquents : Toux.

Peu fréquents : Dyspnée, rhinite, sinusite, trachéobronchite.

Rares : Bronchospasmes, épistaxis, laryngite/enrouement, pneumonie, congestion pulmonaire.

Troubles gastro-intestinaux

Fréquents : Nausées, vomissements, diarrhées.

Peu fréquents : Constipation, bouche sèche, flatulence.

Rares : Lésions orales, pancréatite, langue gonflée, distension abdominale, dysphagie.

Très rares : Angio-œdème intestinal, (sub) iléus.

Troubles hépatobiliaires

Rares : Hépatite.

Très rares : Insuffisance hépatique.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Fréquents : Eruption cutanée, angio-œdème, dermatite.

Peu fréquents : Hyperhidrose, prurit, urticaire.

Rares : Ecchymose.

Association d’un ou plusieurs symptômes suivants: fièvre, angéite, myalgie, arthralgie/arthrite, des anticorps antinucléaires positifs (ANA), taux de sédimentation élevé (TSE) des globules rouges, éosinophilie et leucocytose, éruption, photosensibilité ou autres manifestations dermatologiques qui peuvent se produire.

Troubles musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs

Peu fréquents : Myalgie.

Rares : Arthrite.

Troubles rénaux et urinaires

Peu fréquents : Insuffisance rénale, protéinurie.

Rares : Troubles prostatiques.

Très rares : Insuffisance rénale aiguë.

Troubles reproductifs et du sein

Peu fréquents : Dysfonctionnement sexuel.

Troubles généraux et accidents liés au site d’administration

Fréquents : Douleur thoracique (non cardiaque), faiblesse.

Peu fréquents : Fièvre, œdème périphérique, mort subite, douleurs thoraciques.

Rares : Faiblesse touchant une extrémité.

Examens

Fréquents : Augmentation de la phosphatase alcaline, augmentation de la bilirubine, augmentation de la LDH, augmentation des transaminases.

Peu fréquents : Prise de poids, augmentations de l’urée sanguine, augmentations de la créatinine sérique, hyperkaliémie.

Rares : Légère augmentation de l’hémoglobine, hyponatrémie.

Lors des études cliniques réalisées avec fosinopril, l’incidence des effets indésirables ne différait pas entre les patients âgés (plus de 65 ans) et ceux moins âgés.

Hydrochlorothiazide

Infections et infestations

Sialadénite.

Troubles du sang et du système lymphatique

Leucopénie,neutropénie/agranulocytose, thrombocytopénie, anémie aplasique, anémie hémolytique, hypoplasie de la moelle osseuse.

Troubles métaboliques et nutritionnels

Anorexie, hyperglycémie, glycosurie, hyperuricémie, déséquilibre électrolytique (comprenant une hyponatrémie et une hypokaliémie), augmentation du cholestérol et des triglycérides.

Troubles psychiatriques

Agitation, dépression, troubles du sommeil.

Troubles du système nerveux

Perte d’appétit, paresthésie, sensation de tête vide.

Troubles oculaires

Xanthopsie, vision floue transitoire.

Troubles auditifs et du labyrinthe

Vertiges.

Troubles cardiaques

Hypotension orthostatique, arythmies cardiaques.

Troubles vasculaires

Angéite nécrosante (angéite, angéite cutanée).

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Détresse respiratoire (comprenant pneumopathie et œdème pulmonaire).

Troubles gastro-intestinaux

Irritation gastrique, diarrhées, constipation, pancréatite.

Troubles hépato-biliaires

Jaunisse (ictère cholestatique intrahépatique).

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Réactions de photosensibilisation, éruption, réactions de type lupus érythémateux cutané, réactivation de lupus érythémateux cutané, urticaire, réactions anaphylactiques, nécrolyse épidermique toxique.

Troubles osseux, musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs

Contractures musculaires.

Troubles rénaux et urinaires

Dysfonctionnement rénal, néphrite interstitielle.

Troubles généraux et accidents liés au site d’administration

Fièvre, faiblesse.

4.9. Surdosage

Aucune information spécifique n’est disponible sur le traitement d’un surdosage de fosinopril/hydrochlorothiazide. Le traitement est symptomatique et de soutien. L’utilisation du médicament doit être immédiatement interrompue et le patient doit être étroitement surveillé. Les mesures thérapeutiques à prendre dépendent de la nature et de la sévérité des symptômes. Des mesures doivent être prises pour empêcher l’absorption et pour accélérer l’élimination. Les mesures recommandées comprennent l’induction des vomissements et/ou la réalisation de lavage gastrique si le produit a été ingéré récemment, tandis que la déshydratation, les déséquilibres électrolytiques et l’hypotension doivent être traités de façon usuelle.

Fosinopril

Les données sur un surdosage chez l’homme sont limitées.

Les symptômes associés à un surdosage par IEC peuvent inclure: hypotension, choc circulatoire, troubles électrolytiques, insuffisance rénale, hyperventilation, tachycardie, palpitations, bradycardie, étourdissements, anxiété et toux.

Le traitement recommandé en cas de surdosage est une perfusion intraveineuse de solution saline isotonique. Si une hypotension survient, le patient doit alors être placé en position couchée. Si disponible, une perfusion d’angiotensine II et/ou l’administration intraveineuse de catécholamines peut être envisagé. Si le surdosage est récent, les mesures destinées à éliminer le fosinopril (par exemple, vomissements, lavage gastrique, administration d’absorbants et de sulfate de sodium) doivent être prises. La mise en place d’un pacemaker est recommandée en cas de bradycardie réfractaire. Les fonctions vitales, les électrolytes sériques et la créatinine devraient être fréquemment contrôlés.

Hydrochlorothiazide

Les symptômes objectifs et subjectifs les plus fréquemment rencontrés sont liés à la déplétion électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et la déshydratation due d’une diurèse excessive. Si des digitaliques sont également administrés, l’hypokaliémie peut alors également accentuer les arythmies cardiaques.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Groupe Pharmacothérapeutique: Inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine et diurétiques

Code ATC: C09BA09

Le fosinopril est la pro-drogue (ester) de l’IEC à action prolongée, le fosinoprilate. Après administration orale, le fosinopril est rapidement et complètement métabolisé en fosinoprilate, IEC actif. Le fosinopril est le premier représentant d’une nouvelle classe d’IEC. Il contient un groupe phosphonique capable de liaison spécifique au site actif de l’enzyme de conversion de l’angiotensine. La diminution des concentrations d’angiotensine II qui en découle entraîne une vasodilatation et une diminution de la sécrétion d’aldostérone.

L’inhibition de l’enzyme de conversion de l’angiotensine empêche aussi la dégradation de la bradykinine, peptide vasodilatateur puissant, qui contribue à l’effet thérapeutique.

Le mécanisme d’action des diurétiques thiazidiques sur l’hypertension reste inconnu. Les diurétiques thiazidiques se concentrent sur le mécanisme tubulaire rénal de la réabsorption des électrolytes, ce qui augmente l’excrétion de sodium et de chlorure dans des proportions pratiquement égales. La natriurèse provoque une excrétion secondaire de potassium et de bicarbonate. L’hydrochlorothiazide accroît l’activité de la rénine plasmique, accroît la sécrétion d’aldostérone et diminue le potassium plasmatique. Une administration simultanée de fosinopril contrebalance cette perte de potassium.

Les effets antihypertenseurs du fosinopril et de l’hydrochlorothiazide sont approximativement additifs. L’activité antihypertensive après une prise est maximale entre 2 et 6 heures et se maintient pendant 24 heures.

Le délai d’apparition de l’activité diurétique est d’environ 2 heures. Cette activité est maximale au bout de 4 heures et se maintient de 6 à 12 heures.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Pharmacocinétique

L’administration simultanée de fosinopril et d’hydrochlorothiazide présente un faible effet (voire nul) sur les paramètres pharmacocinétiques des substances prises séparément.

Le fosinopril est lentement absorbé après administration orale. Le site d’absorption le plus important du fosinopril est l’intestin grêle proximal (duodénum/jéjunum). L’absorption absolue est en moyenne de 36% de la dose orale. En présence d’aliments dans le tractus gastro-intestinal la biodisponibilité est diminuée d’environ 20%. L’effet de cette légère diminution sur l’efficacité clinique n’a pas fait l’objet de recherches. Le fosinopril est rapidement et complètement hydrolysé en fosinoprilate actif chez les volontaires sains. Le métabolisme se produit probablement dans la muqueuse gastrique/intestinale et le foie.

Le temps pour atteindre Tmax du fosinoprilate est d’environ 3 heures et ne dépend pas de la dose. La Cmax et les valeurs des ASC après une administration orale unique et répétée sont directement proportionnelles à la dose administrée de fosinopril.

Le fosinoprilate est fortement lié aux protéines (>95%), en revanche, la liaison aux composants cellulaires du sang est négligeable. Le fosinoprilate présente un volume de distribution relativement limité.

Après administration d’une dose orale de fosinopril radio-marqué à des volontaires sains, 75% de la radioactivité était présente dans le plasma sous forme de fosinoprilate, 20 à 30% sous forme de fosinoprilate glucuronoconjugué et 1 à 5% sous forme de métabolite p-hydroxy de fosinoprilate. Après une dose orale de fosinopril radio-marqué, approximativement 16% de la dose administrée étaient excrétés dans les urines et 78% dans les fèces (85% sous forme de fosinoprilate et le reste sous forme de dérivé p-hydroxy de fosinoprilate). 65% de la substance excrétée dans les urines sont excrétés sous forme de fosinoprilate, 15% sous forme glucuronoconjugué et approximativement 20% sous forme de métabolite p-hydroxy. Comme le fosinoprilate n’est pas métabolisé après administration intraveineuse, le fosinopril peut donc servir de substrat des métabolites glucuronide et p-hydroxy.

Chez les rats, le métabolite p-hydroxy du fosinoprilate est aussi efficace qu’un IEC, tout comme le fosinoprilate. Le dérivé glucuronide est inactif.

La demi-vie terminale du fosinoprilate après l’administration d’une dose par perfusion intraveineuse chez des volontaires sains est d’approximativement 12 heures. Dans les études d’accumulation après administration de doses répétées de fosinopril à des patients hypertendus présentant des fonctions rénales et hépatiques normales, la demi-vie du fosinoprilate était de 11,5 heures.

Après une administration intraveineuse, l’élimination est partagée équitablement entre le foie et les reins.

Le fosinoprilate est faiblement dialysable. Les clairances de fosinoprilate par hémodialyse et dialyse péritonéale étaient en moyenne respectivement de 2 et 7% de la clairance de l’urée.

L’hydrochlorothiazide est rapidement absorbé, l’absorption étant de 50 à 80% d’une dose administrée oralement. De plus, les variations de l’absorption résultant d’une prise à jeun ou alimentaire ont peu de signification clinique. L’absorption d’hydrochlorothiazide est accrue par des substances qui réduisent la motilité gastro-intestinale.

Après une administration orale d’hydrochlorothiazide le tmax est atteint en 1 à 2,5 heures. Dans le domaine thérapeutique, la biodisponibilité et le tmax sont proportionnels à la dose. La pharmacocinétique ne change pas après administration continue.

Le volume de distribution apparent est de 3,6 à 7,8 l/kg et la liaison aux protéines plasmatiques est de 68%. La substance s’accumule dans les érythrocytes (approximativement de 1,6 à 1,8 fois le taux plasmique).

Chez l’homme, l’hydrochlorothiazide traverse facilement la barrière placentaire et on retrouve les mêmes taux que ceux dans le sang maternel. L’hydrochlorothiazide est excrété dans le lait maternel.

L’hydrochlorothiazide n’est pas métabolisé et est rapidement excrété par les reins. La demi-vie plasmique moyenne de l’hydrochlorothiazide varie de 5 à 15 heures.

60 à 80% d’une dose orale sont excrétés dans les urines après administration orale, 95% sous forme d’hydrochlorothiazide inchangée et approximativement 4% sous forme de 2-amino-4-chloro-m-benzènedisulfamide. Jusqu’à 24% d’une dose orale peuvent être retrouvés dans les fèces. L’excrétion biliaire est négligeable.

La concentration à l’état d’équilibre chez les patients âgés est augmentée par comparaison avec des patients plus jeunes et la clairance systémique est significativement réduite.

Insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 80 ml/min/1,73m2) :

Fosinopril : L’absorption, la biodisponiblité, la liaison aux protéines et la biotransformation/métabolisme du fosinoprilate ne sont pas significativement altérées par une insuffisance rénale.

La clairance totale du fosinoprilate chez les patients ayant une insuffisance rénale est approximativement 50% plus lente que chez les patients ayant une fonction rénale normale. Etant donnée que l’excrétion hépatobiliaire compense partiellement l’excrétion rénale diminuée, la clairance totale du fosinoprilate ne diffère pas significativement entre les patients ayant une insuffisance rénale légère à sévère (clairance de créatinine de 10 à 80 ml/min/1,73 m2) et les patients ayant une insuffisance rénale terminale (clairance de créatinine < 10 ml/min/1,73m2).

Hydrochlorothiazide : Le taux d’excrétion urinaire est réduit et une augmentation de la tmax et de la Cmax se produit chez les patients présentant une clairance de créatinine de 30 à 70 ml/min. La demi-vie moyenne est doublée. La demi-vie d’élimination de l’hydrochlorothiazide est prolongée de 21 heures chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de créatinine < 20 ml/min/1,73 m2).

Insuffisance hépatique (cirrhose alcoolique ou biliaire)

Fosinopril : Les valeurs d’ASC du fosinoprilate peuvent être doublées chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave.

Aucune accumulation ne se produit dans ce groupe de patients par comparaison avec les patients ayant une fonction hépatique normale. Le degré d’hydrolyse n’est pas significativement réduit, mais significativement retardé chez les patients ayant une insuffisance hépatique. La clairance corporelle apparente totale du fosinoprilate est approximativement la moitié de celle des patients ayant une fonction hépatique normale.

Hydrochlorothiazide : Les maladies du foie n’ont pas d’effet sur la cinétique de l’hydrochlorothiazide

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicité à doses répétées et du potentiel carcinogénique ne révèlent pas de risque accru chez l’homme.

Les études chez l’animal ont montré que les IEC étaient responsables d’un effet indésirable sur le dernier stade de développement fœtal, entraînant une morbidité fœtale et des anomalies congénitales en particulier du crâne. Une fœtotoxicité, un retard de croissance intra-utérin et un canal artériel persistant ont également été rapportés. Ces anomalies du développement sont supposées être causées en partie par l’impact direct des IEC sur le système rénine-angiotensine fœtal et en partie par l’ischémie qui survient par une hypotension maternelle, une diminution de la circulation placentaire fœtale et de la distribution en oxygène/nutriments au fœtus (voir rubrique 4.6).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose anhydre, croscarmellose sodique, povidone K-30, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), distéarate de glycérol, laurilsulfate de sodium.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

18 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l’emballage extérieur

10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90 et 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

Flacons (PEHD) de 30 et 1000 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 221 484-0 ou 34009 221 484 0 3 : 10 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium)

· 221 485-7 ou 34009 221 485 7 1 : 14 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium)

· 221 486-3 ou 34009 221 486 3 2 : 20 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium)

· 221 488-6 ou 34009 221 488 6 1 : 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium)

· 221 489-2 ou 34009 221 489 2 2 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium)

· 221 490-0 ou 34009 221 490 0 4 : 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium)

· 221 491-7 ou 34009 221 491 7 2 : 60 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium)

· 221 492-3 ou 34009 221 492 3 3 : 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium)

· 221 494-6 ou 34009 221 494 6 2 : Flacon (PEHD) de 30 comprimés

· 582 187-1 ou 34009 582 187 1 2 : 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium)

· 582 188-8 ou 34009 582 188 8 0 : Flacon (PEHD) de 1000 comprimés

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.